Сериал "Сеструха" рассказывает о Вадике, парне из саранской глубинки, который с юности верил, что его место — в Москве. Не имея ни гроша за душой, он в начале пути совершает подлый поступок — продает сережки младшей сестры, чтобы купить билет. Его хватка и умение ладить с людьми в итоге приносят плоды: спустя годы он становится хозяином успешного столичного клуба.
Однако этот бизнес держится на зыбкой почве постоянных откатов проверяющим. Однажды схема дает сбой, и Вадик оказывается в СИЗО. Его адвокат, пытаясь спасти дело, предлагает передать управление клубом надежному родственнику. Выбор падает на Наталью, ту самую сестру, которой когда-то продали сережки, а теперь работающую надзирателем в женской колонии.
Наталья, человек суровый и практичный, не раздумывая приезжает в Москву. Она уверена, что ее тюремный опыт — идеальный инструмент, чтобы навести в этом бардаке железный порядок. История в "Сеструхе" разворачивается вокруг того, как методы зоны сталкиваются с законами столичного полуподпольного бизнеса.